多囊卵巢

多囊卵巢

多囊卵巢定义：

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种内分泌疾病，具有卵巢增大、许多充满液体的囊、雄激素水平高和不能排卵。最显著的特征是无排卵。

多囊卵巢的原因:

1.遗传因素PCOS是一种常染色体显性遗传，或X连锁(性连锁)遗传，或由基因突变引起的疾病。大多数患者染色体核型为46，XX，部分患者存在染色体畸变或嵌合体如46，XX/45，XO；6，XX/46，XXq和46，XXq。

2.肾上腺萌出假说郑初美(1973)认为，PCOS起源于青春期前肾上腺疾病，即当受到强烈应激刺激时，网状带分泌过多雄激素，在性腺外转化为雌酮，导致HP轴GnRH-GnH释放节律反馈紊乱，LH/FSH比值升高，导致卵巢雄激素生成增加，即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素，导致高雄激素血症。高雄激素血症导致卵巢囊纤维化和增厚，抑制卵泡发育和排卵，并导致卵巢囊性增大和慢性无排卵。

PCOS的病因仍不清楚。一般认为与下丘脑-垂体-卵巢轴功能障碍、肾上腺功能障碍、遗传、代谢等因素有关。少数PCOS患者有性染色体或常染色体异常，有些有家族史。最近发现一些基因(如胰岛素基因的CYP11A和VNTR)与PCOS相关，进一步证实了遗传因素在PCOS中的作用。

(二)发病机制PCOS的发病机制复杂，目前公认的有：高LH伴有正常或低FSH雄激素增加；雌激素水平恒定(E1高于E2)；胰岛素抵抗(高胰岛素血症)；卵巢组织形态学上有许多囊性滤泡和间质增生。

1. 促性腺激素释放异常的PCOS患者血清LH升高，而FSH正常或降低，LH/FSH   2 ~ 3。静脉注射GnRH后，LH可能反应过度，这可能是由于下丘脑-垂体功能障碍。多巴胺能和阿片肽能神经对下丘脑GnRH神经元的抑制失控，可导致LH分泌增加。但更有可能是雌激素的异常反馈抑制引起的。非周期性腺外转化的雌激素(雌酮E1)会导致LH分泌的正反馈和FSH分泌的负反馈抑制。LH刺激卵泡细胞增殖，产生大量雄激素，不能完全转化为雌激素，进一步增加腺外芳构化E1的产生。雄激素过多引起卵泡闭锁，卵巢囊纤维化，囊增厚。由于月经周期中期LH峰缺失，出现排卵障碍(图1)。此外，还发现PCOS患者的卵巢还可能分泌“抑制素”，抑制素可抑制FSH的分泌，影响卵泡的发育和成熟，出现较多的囊性卵泡。近年来发现，高胰岛素血症和IGF增加也可增加LH分泌。2.雄激素过多在PCOS，几乎所有雄激素的产生都会增加。而性激素结合球蛋白(SHBG)下降，游离雄激素增加，其活性增强。雄激素过多是来自卵巢还是肾上腺，众说纷纭。高剂量GnRH激动剂可降低促性腺激素、雄烯二酮和睾酮，但对来自肾上腺的DHEAS无影响。据报道，约70%的PCOS患者是由卵巢雄激素引起的：由于类固醇激素所需酶的功能障碍，如芳香化酶缺乏、3-醇类固醇脱氢酶缺乏或活性降低、P45OC17A调节异常、雌激素合成障碍等，大量雄激素在外周(脂肪、肝脏和肾脏)转化为雌酮。也有人认为芳香化酶活性降低是因为卵巢发育不足。黄体生成素脉冲频率和振幅的增加可刺激卵泡膜细胞和间质细胞的增殖及雄激素的产生。雄激素过多促进卵泡闭锁，卵巢颗粒细胞早期黄素化，生长停止，不能排卵，形成PCOS。

2. 本病多发生于青春期月经初潮后，推测可能是性成熟过早、肾上腺功能障碍、雄激素分泌过多所致。此外，在应用地塞米松之前和之后，测量卵巢和肾上腺静脉血中的各种雄激素水平。结果表明，卵巢和肾上腺是PCOS雄激素过多的共同来源，并发现50%的PCOS患者雄激素增加。

3. 患有过量雌酮PCOS的妇女在使用黄体酮和其他药物时会出现撤退性子宫出血。服用扑尔敏可导致卵泡成熟、排卵和月经来潮，这表明PCOS患者不仅雄激素水平高，雌激素也增加。体内的活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1)。E2主要来自卵巢，而E1来自卵巢、肾上腺及周围组织的转化。PCOS患者非周期性E1明显增加，E1/F2比值增大(正常E1/F21)。特别是，肥胖者有更多的脂肪、更高的芳香化酶活性、更高的外周组织转化和更高的E1水平。此外，外周组织的E1不受垂体促性腺激素的调节，没有周期性变化。高水平雌激素对下丘脑-垂体的反馈调节是异常的。

4. 细胞色素P450C17A的异常调节。PCOS的主要缺陷是下丘脑-垂体接收到异常的反馈信号。这可能与卵巢和肾上腺的自分泌和旁分泌调节机制失调有关。PCOS患者常伴有17-羟孕酮(17-OHP)升高，这是由于P450C17A在卵泡膜细胞或肾上腺网状带的异常调节机制所致。P450C17A具有17-羟化酶和17，20-裂解酶的双重活性。孕酮在4转化为17-OHP和雄烯二酮，孕烯醇酮在5转化为17-羟基孕烯醇酮和DHEA。7-羟孕酮不仅是肾上腺合成皮质醇的重要前体，也是卵巢合成性激素尤其是雄激素的重要前体。如果给予PCOS患者GnRH-A或HCG(特别是用地塞米松抑制后)，17-羟孕酮和雄烯二酮水平显著升高。而ACTH兴奋试验可使肾上腺DHEA和17-OHP同时升高，表明卵巢和肾上腺网状带P450C17A活性升高。因此，P450C17A活性的异常调节是肾上腺和卵巢产生雄激素过多的重要原因。然而，还不清楚为什么类固醇样酮合成的异常调节会发生。胰岛素/IGFs系统可以刺激卵巢和肾上腺中P450C17A  mRNA的表达和活性。此外，CYP11A的侧链裂解酶基因的编码区与雄激素的过量产生有关。

5. 胰岛素抵抗和高胰岛素血症PCOS患者无论是否肥胖，都有不同程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。最近发现，大约一半的PCOS患者与胰岛素受体丝氨酸磷酸化缺陷有关。因此，胰岛素在其发病机制中起着重要的作用。胰岛素和IGF-1通过IGF-1受体作用于卵泡膜细胞，促进雄烯二酮和睾酮的合成。近年来发现，垂体附近存在胰岛素受体或伴随的高IGF-1可促进LH刺激的卵泡膜细胞增殖，导致雄激素过多和卵泡过早闭锁(图2)。Hasegawa用胰岛素增敏剂曲格列酮治疗PCOS，曲格列酮可以降低胰岛素水平。LH和雄激素水平的相应降低也支持了这一观点。升高的胰岛素在调节SHBG的代谢中起着重要作用，它可以减少肝脏中SHBG的产生，增加游离睾酮。另外，胰岛素受体的丝氨酸磷酸化可以抑制胰岛素受体的活性，促进P450C17A的17，20链裂解酶的活性。近年来，对位于染色体11pl5.5的胰岛素基因5’端可变串联重复序列(VNTR)的研究发现，胰岛素基因的VNTR是PCOS(尤其是排卵PCOS)的主要易感位点。说明胰岛素VNTR多态性是PCOS的遗传因素。

6. 肥胖PCOS伴肥胖(身体质量指数25)占20% ~ 60%。脂肪分布不均匀。已知脂肪组织是类固醇激素的重要代谢场所，脂肪组织中的芳香化酶将周雄激素转化为E1和E2。研究证实，转化为E1的雄烯二酮的量与脂肪组织的总量有关。高雄激素血症时SHBG减少，游离E2增加。雌激素可以使脂肪细胞生长和增殖。不同的内分泌环境会导致不同的肥胖姿势。雄激素增加表现为上半身肥胖(即男性肥胖)，雌激素增加表现为下半身肥胖(即女性肥胖)。体重增加往往伴随着血胰岛素的升高和SHBG、IGFBP的降低，从而导致游离性激素和IGF-1的升高。这类患者通常伴有葡萄糖耐量异常或二型糖尿病。最近Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY轴可能是部分PCOS患者下丘脑-垂体-LH高分泌的原因，即肥胖女性瘦素分泌增加，后者抑制下丘脑NPYmRNA表达和NPY分泌，解除NPY对LH的抑制，促进大量LH释放。

7. 高泌乳素血症和PCOS的关系需要进一步研究。高泌乳素血症在PCOS的发病率为10% ~ 15%，但确诊为PCOS的患者PRL呈轻度或中度升高，较高的PRL水平多与垂体PRL肿瘤有关。高催乳素血症的机制尚不清楚。可能是：PRL升高与血雌酮升高有关。下丘脑多巴胺相对不足，用多巴胺激动剂(如溴隐亭)治疗PCOS无排卵或多毛症可获成功。PRL患者的卵巢对外源性促性腺激素无反应。8.对PCOS和卵巢自身免疫的研究发现，一些PCOS与卵巢自身免疫有关。PCOS患者卵泡内有淋巴细胞浸润，存在抗卵巢细胞抗体。然而，Rojansky等人对31名PCOS患者的研究表明，抗卵巢抗体与PCOS无关。Luborsky等人通过酶免疫测定法在25%的PCOS患者中检测到抗卵巢抗体，25%的PCOS患者呈阳性。更年期妇女和育龄妇女的阳性率分别为22%和19%，三组间无差异。因此，关于PCOS是否与卵巢自身免疫有关，目前尚无一致的结论。病理：典型的PCOS患者双侧对称增大的卵巢，体积可达正常的2 ~ 4倍，表面皱纹消失，光滑呈灰色，血管丰富，被膜较厚。囊下有许多大小不一的卵泡，最大直径可达1.5厘米。囊壁薄，囊泡周围的卵泡膜细胞增生，黄体化。包膜增厚是长期无排卵的结果。包膜的厚度与血液LH的水平和男性气概的程度有关。

多囊卵巢的诊断

1.月经不调。月经稀少和闭经，少数可表现为功能性子宫出血。多发生在青春期，是月经初潮后月经不调的延续，有时伴有痛经。

2.毛羽常见，发生率可达69%。由于雄激素增多，上唇、下颌、胸、背部、小腹中部、大腿上部两侧、肛周等部位的毛发变粗变多，但多毛的程度与雄激素水平不成正比(受体数量、雌激素、SHBG、毛囊对雄激素的敏感性受多种因素影响)。同时可伴有痤疮、面部皮脂分泌过多、声音低沉、阴蒂肥大、喉结等男性体征。

3.不孕不育由于长期不排卵，大多数患者并发不孕，有时偶有排卵或流产，发生率可达74%。

4.30% ~ 60%的人肥胖体重超过20%，身体质量指数25。肥胖多集中在上半身，腰臀比0.85。从青春期开始，随着年龄的增长越来越严重。

5.卵巢肿大少数患者通过一般妇科检查可触及肿大、坚韧的卵巢，多数需辅助检查确诊。

6.雌激素效应所有患者均表现出良好的雌激素效应。检查时有大量宫颈粘液。持续大量的雌激素会导致子宫内膜过度增生、不典型增生，甚至癌变。

1.由于月经不调、月经量少和/或月经初潮后多年闭经、肥胖多毛、婚后不孕等，应怀疑PCOS。典型病例有上述症状和体征，即月经失调、多毛、痤疮、肥胖、不孕等。不典型病例可表现为：单纯性闭经不伴肥胖、多毛、卵巢增大，排除其他疾病，但孕酮试验阳性者仍应考虑为PCOS。排卵功能障碍性出血。月经异常伴多毛。月经异常，男性症状，无明显肥胖。功能失调性子宫出血伴不孕。对于非典型病例，要详细询问病史，如发病年龄、生长发育、发病病程、用药史、家族史、个人生活习惯、既往有无全身性疾病等。结合辅助检查，排除其他疾病，b超确诊。

2.诊断标准由于本病的异质性，诊断标准一直没有统一。大多数学者根据青春期发病、月经和排卵异常、多毛、血LH和/或LH/FSH比值升高，结合雄激素水平较高，以及超声检查多囊卵巢的体征，排除其他类似疾病后，可以确诊本病。

1993年，日本妇产科学会生殖内分泌委员会提出了以下PCOS诊断标准：

(1)临床症状：月经异常(闭经、月经量少、无排卵月经等。)；男性气质(多毛、长痘、声音低调、阴蒂肥大)；肥胖；不孕。

(2)内分泌检查显示：LH值高，FSH值正常；注射GnRH后LH分泌增加，FSH分泌正常；雌酮/雌二醇比值增加；血中睾酮或雄烯二酮升高。

(3)卵巢表现：b超可见多个卵泡囊变；双河镇及b超显示卵巢肿大；腹腔镜检查可见卵巢子宫内膜肥大、表面隆起；镜下可见卵泡膜细胞层增生和间质增生。

以上第(1)、(2)、(3)项为必检项目，三项均具备时可诊断PCOS，其他项目作为参考。如果所有必需和参考项目都可用，这就是一个典型的PCOS案例。

另外，有人提出了以下诊断标准：临床症状：包括：a  .闭经(60天以上)；b  .功能性子宫出血或持续无排卵(3个月以上)；c  .不孕不育；d  .阳性体征；e  .肥胖。治疗性诊断：一旦闭经用克罗米芬或HCG治疗，从月经周期第5天开始，克罗米芬50mg/d，连服5天，排卵功能即可恢复。不起作用时，可在停用克罗米芬3天后2 ~ 4天加用HCH1000U，每日1次。治疗3个疗程以上，仍无排卵。内分泌检查：包括：a  .高血LH  (20 ~ 50mu/ml)和GnRH反应过度，血FSH正常或低；b  .血睾酮升高(60%以上)；C.HMG(人绝经期促性腺激素)225U/d，3天后，用药第6天，尿中雌激素出现过度升高反应(超过150g/24h)；d  .地塞米松4mg/d，口服，第5天尿11-脱氧-17-酮类固醇升高(600 g/24h以上)。卵巢形态(包括内镜所见):肉眼所见：a  .无新鲜黄体形成；b  .卵巢囊增厚；c  .卵巢肿大；囊性增大的滤泡并列在被膜下。组织学发现：卵泡膜细胞和间质细胞黄素化。