绝经

绝经

绝经定义：

1994年6月14日，在日内瓦召开了90年代更年期研究进展工作会议。建议放弃绝经，提倡围绝经期和绝经过渡期。其规定如下：绝经前(pre-pre):指卵巢活动的时期，包括青春期到更年期。更年期：指女性一生中最后一次月经期，应复查确认。绝经后时期：指从绝经到生命终结的整个时期。绝经过渡期：指绝经前的一段时间，即从生育年龄到绝经的过渡期，包括从最早的临床或血液激素水平出现绝经趋势(即卵巢功能开始下降的标志)到最后一次月经。围绝经期：指女性绝经前后的一段时间，包括从临床或血液激素水平上出现的绝经趋势的体征(即卵巢功能下降的体征)，自末次月经后已连续到来一年。即绝经过渡期加绝经后一年。

更年期病因学

(一)疾病的原因

生理性绝经是卵巢功能自然衰退的结果，意味着卵巢生殖功能的终止。女性卵巢一般在生命历程的中期开始衰老，生育能力的终止明显早于人类特有的一个明显的生物学特征。

1.绝经年龄绝经年龄反映了卵巢的生殖寿命，细胞衰老是绝经的结果。影响绝经年龄的因素有遗传、营养、肥胖、居住地区海拔、吸烟等。

2.遗传因素对更年期妇女的影响。人体的DNA序列和变异反映了人类的进化过程。研究不同人和个体的DNA序列变异(即多态性)有助于了解人类的生理变化、疾病的发生发展以及对药物治疗的反应。

携带人类遗传信息的DNA由四种不同的碱基组成。人类基因组大约有33亿个碱基对，它们的序列已经基本测定完毕。不同人类基因组中碱基的排列顺序大多相同，但也有非常微小的差异，主要体现在DNA个体位置碱基排列的差异。这种遗传变异被称为单核苷酸多态性(SNP)，如图1所示。人类基因组中大约有1000万个SNPs。不同的人对同一种疾病有不同的易感性，有时对同一种药物有不同的反应，这与SNPs的差异有关。同样，SNP也不同程度地影响绝经后妇女的各种生理状况和疾病。许多基因多态性与绝经时间和绝经后某些疾病的发病有关。

过早绝经常伴有雌激素水平下降，对绝经后健康有重要影响。更年期提前是心血管疾病、骨质疏松症和卵巢肿瘤的高危因素，并增加死亡率。因此，从临床的角度来看，确定影响绝经年龄的因素是非常重要的。

越来越多的研究发现，一些基因多态性与绝经和绝经后疾病有关。

(1)雌激素受体(ER)基因多态性：雌激素受体(ER)的结构和功能。雌激素受体基因多态性。雌激素受体基因多态性与绝经的关系。雌激素受体基因多态性与绝经后骨密度的关系。雌激素受体基因多态性与绝经后激素替代治疗。

接受HRT治疗的绝经后妇女对HRT的剂量效应有影响，因为她们的ER基因多态性影响高密度脂蛋白(HDL)的水平。

综上所述，雌激素受体基因多态性从不同层面影响绝经时间和骨代谢，在HRT治疗中发挥作用。如果临床工作者通过检测ER基因型来预测绝经后骨质疏松症的风险并对HRT治疗做出反应，将对骨质疏松症的早期防治和HRT个体化治疗方案的制定起到重要作用。

(2)维生素D受体基因多态性：维生素D受体的结构和功能。VDR基因的多态性。VDR多态性与绝经后骨密度和骨质疏松症的关系。

(3)其他基因多态性：降钙素受体基因多态性。型胶原(COLIAI)基因多态性：COLIAI与骨量和骨质疏松性骨折有关。白细胞介素-6基因多态性。TGF基因在TGF基因中的多态性。CYP  17和CYP19基因。

(4)基因多态性的检测：基因多态性的研究离不开基因多态性位点的检测。

限制性片段长度多态性(RFLP)。短串联重复序列。扩增片段长度的多态性。单链构象多态性(SSCP)。基因芯片和SNP图谱。

3.卵巢老化

(1)卵泡减少，卵巢形态老化：出生时卵巢内约有70万~ 200万个卵泡。青春期大概多40万。绝经期间可能会残留很少的卵泡。两种途径导致卵泡减少：排卵和闭锁。从青春期到更年期，只有400个卵泡能成熟排卵，大部分卵泡自然闭锁。其机制尚不清楚，是否是因为细胞凋亡还有待研究。(2)卵巢功能下降：

生殖功能：女性生育能力在30 ~ 35岁开始下降，接近40岁时下降明显。从月经规律到更年期，一般会经历一段不规律的经期。这个阶段卵泡成熟不规则，有排卵或无排卵，周期正常，长，短或完全不可预测。因此，周期长度及其变化也可以用来反映卵巢功能。当没有卵泡发育和绝经时，生殖功能终止。

内分泌功能：当卵巢生殖功能下降时，内分泌功能也随之下降，表现为卵泡发育过程中合成和分泌的性激素的变化，主要是雌激素和孕激素。首先是孕酮的下降，40岁左右，卵泡发育程度不足，可能表现为孕酮相对不足(P)。卵泡发育不全的程度增强，可导致无排卵和**孕酮缺乏。随后，随着卵泡数量的减少，发育不足，产生和分泌的雌激素总量，主要是E2(雌二醇)逐渐减少；在绝经过渡期，由于无排卵导致孕酮不足时，卵泡发育产生的E2可能并不缺乏。如果卵泡发育的数量、程度和持续时间较大，E2甚至可能相对过多。绝经后卵泡不发育，基本不产生E2。在Gn增加的作用下，间质组织分泌睾酮(T)增加。卵巢分泌的另一种激素——肽类激素，如抑制素，逐渐减少，其减少先于E2。

4.生殖道萎缩性改变外阴失去了大部分胶原蛋白、脂肪和保水能力。腺体萎缩，分泌减少，皮脂分泌也减少。皮肤变薄，干燥，容易开裂。阴道变短、变窄、皱纹减少、壁变薄、弹性减弱、分泌物减少。早期表现为淤血，壁脆，易损伤出血，后期表现为弥漫或散在瘀斑，颜色苍白，粘连带增多。

发病机理

卵巢衰老是一个复杂的生物学过程。作为身体的一部分，神经内分泌的变化可能是卵巢衰老的主要原因。当身体的大部分内分泌功能只是轻微而缓慢的变化时，卵巢功能正在急剧下降，迅速衰老。围绝经期最基本的特征是卵巢的老化。最早一般认为卵巢衰老的原因是卵子的消耗，即卵巢中卵泡的数量决定了女性的绝经年龄。近10年来，对卵巢衰老机制的研究不断发展。有证据表明，体内自由基的含量与衰老密切相关。自由基与体内其他物质(如蛋白质、脂类、核酸等)发生反应。)产生这类物质的氧化物或过氧化物，对身体造成损害，导致生物体衰老和死亡。生物体内有抗氧化酶系统。这些酶可以消除和防止自由基的产生和积累，从而保护细胞免受毒性。动物实验证明，抗氧化酶活性降低，氧自由基含量增加，可引起黄体溶解和孕酮生成减少，氧自由基还可引起卵泡闭锁。Qkatani等人确定围绝经期卵巢匀浆中抗氧化酶随年龄增长而逐渐减弱。线粒体细胞是能量来源的中心。线粒体内膜中的基质含有2 ~ 3个线粒体DNA(mtDNA)片段，即同一细胞中有数千个线粒体DNA。线粒体的氧化磷酸化随着年龄的增长而降低。Suganuma等人通过PCR基因扩增发现了围绝经期卵巢中mtDNA的缺失，认为卵巢中mtDNA的突变与衰老引起的卵巢功能障碍密切相关，有可能是mtDNA缺失的积累和mtDNA编码的蛋白合成产物的减少影响了卵巢功能。衰老的自身免疫系统认为，衰老不是被动的细胞死亡和脱落过程，而是最主动的自我毁灭过程。随着年龄的增长，自身抗体的检出率也在增加。卵巢作为身体的一部分，它的衰老和身体是一样的。免疫荧光法可用于检测卵巢早衰患者血清中抗卵巢抗体的存在，以及卵巢中免疫球蛋白和补体C3的存在。肯定了卵巢早衰与自身免疫的关系。卵巢正常衰老是否也与自身免疫有关。总之，卵巢衰老的机制很可能是多种因素综合作用的结果。

1.解剖变化：卵泡从胎儿后第7个月开始发育退化，儿童期卵泡数量大大减少。在生长期，每个月经周期都有部分卵泡丢失，大量卵泡因闭锁而失去功能。出生时卵泡数量为40 ~ 50万个。30岁时卵泡数量开始减少，35岁时，40岁时仅剩1 ~ 2万个卵泡。50岁时，卵泡基本消失。女性一生中，只有约400个原始卵泡发育到排卵，而90%以上的原始卵泡被锁定，助孕老化坏死，最后吞噬细胞清除，颗粒细胞层分解，细胞脂肪变性，卵泡塌陷，卵泡膜侵入卵泡，最后纤维化。

绝经后，卵泡数量逐渐减少，卵巢重量逐渐减轻。20岁时卵巢最大平均重量为10g，从30岁开始卵巢重量开始下降，不到40岁时峰值的1/3，不到60岁时峰值的1/2。

绝经前可发育成配子和功能性黄体的卵泡逐渐消失，成为闭锁卵泡的白体，血管硬化，血液循环减少，纤维组织形成。

绝经后卵泡数量趋于减少，但仍有少量原始卵泡和不同闭锁阶段大小不一的卵泡。

绝经后期卵泡消失后，卵巢间质成为产生性激素的一部分。皮质基底细胞的数量不断增加。皮质细胞层超过1mm时，可称为皮质间质增生。此时皮质间质细胞的酶活性继续存在，甚至增加，胆固醇沉积，髓质相对增加。绝经后，门静脉细胞变得更加重要。

绝经后，卵巢门髓质的血管壁变厚，管腔变窄，变得超硬，呈透明状，甚至完全闭塞。

2.围绝经期性激素的变化。随着年龄的增长，女性衰老的变化首先表现为卵巢组织的衰退，其次是功能逐渐衰退，卵泡成熟紊乱，对促性腺激素的敏感性降低，雌激素水平急剧下降，甚至无法排卵。35 ~ 40岁，卵巢功能开始下降，卵泡刺激素(FSH)分泌增加，黄体生成素仍能保持在正常水平。但由于机体自身稳定功能对卵巢-垂体轴的调节，有时FSH可恢复到正常水平。促性腺激素水平高的几个无排卵周期后，卵巢仍可有不规则排卵周期，仍有受孕的可能。随着卵巢组织的逐渐衰退，即接近绝经期，当卵泡不再成熟时，血液中雌孕激素的含量明显下降，改变了下丘脑-垂体-卵巢轴之间的平衡，减弱了雌激素对垂体的反馈抑制作用，于是FSH重新升高，LH也随之升高。但是，它不能让卵泡继续生长。

(1)促性腺激素释放激素：育龄期女性的GnRH是脉冲式释放的。绝经后，LHRH水平像黄体生成素水平一样，升高并周期性释放。此时，虽然LH水平已经很高，但如果静脉注射GnRH，血液中FSH和LH水平仍可升高，说明绝经后下丘脑和垂体之间仍有一定的功能。

(2)促性腺激素：绝经前10年左右，FSH开始升高，LH水平仍正常。当接近更年期的卵巢中的卵泡不再成熟时，FSH再次升高，然后LH升高，雌激素水平明显下降。当FSH  FSH100mU/ml时，LH浓度上升，FSH/LH1，表明卵泡衰竭(表1)。

绝经持续2 ~ 3年时，FSH和LH可达最高水平，FSH水平约为正常早期卵泡期的13 ~ 14倍，LH水平约为3倍，持续5 ~ 10年后开始下降，20 ~ 30年后仍高于生育年龄水平。

(3)雌激素：月经周期尿雌激素总量变化很大，平均为13 ~ 56g/24h，个别值为4 ~ 150g/24h。

绝经前女性雌激素分泌存在较大的个体差异。雌激素维持在正常水平或略低，但不再具有正常周期变化的特征。三种主要雌激素的相对比率保持不变。

绝经前，90%的雌二醇(E2)和50%的雌酮(E0)主要来自卵巢，其余在卵巢外的其他组织中由雄烯二酮转化为雌酮。雄烯二酮来自卵巢和肾上腺。

绝经后不久，雌激素分泌量也表现出很大的个体差异，但此时周期性的变化被相对稳定的低水平雌激素所取代。

雌酮的平均水平为(1077)皮摩尔[(292)皮克/毫升]，雌二醇的平均水平为(484)皮摩尔[(131)皮克/毫升]。雌激素总量相当于月经周期早期卵泡期的1/2，晚期卵泡期的1/10。这个低水平可以维持10年左右。

雌酮(E1)是绝经后妇女血液循环中的主要雌激素，其生物学效应仅为雌二醇(E2)的1/3。大多数雌酮由雄烯二酮转化而来(主要在脂肪组织中)。这种转换随着年龄和肥胖而增加。少量雌酮来源于卵巢皮质间质对促性腺激素水平升高反应增强而产生的少量雄烯二酮。围绝经期卵巢功能的变化还反映在阴道涂片的细胞变化上。早期良好的雌激素效应表现为中层和表层细胞明显增大，阴道涂片增殖期改变。当卵巢功能进一步下降时，可能会出现微小的中底层细胞。表面细胞的存在表明雌激素的影响。用成熟度指数表示，月经前正常排卵时的成熟度指数数为0-40-60(底层-中层-表层)，绝经后不久为5-70-15，绝经30年以上为25-56-0。绝经后体内雌激素含量存在个体差异。其中有些在绝经多年后仍有一定量的雌激素产生良好的增殖作用，有些则在绝经后不久即可见到明显的萎缩性改变。

(4)孕酮：绝经后妇女排出少量孕烷二醇(0.9 ~ 2.8 mmol/24h  (0.3 ~ 0.9 mg/24h))。多数学者认为是肾上腺分泌的黄体酮或其他类固醇的代谢产物。

(5)雄激素：育龄妇女产生最多的雄激素是雄烯二酮。围绝经期缓慢下降，从绝经前的1500pg/ml下降到绝经后的800900 pg/ml。卵巢提供约20%的雄烯二酮，其余由肾上腺产生。绝经后卵巢间质和门细胞中仍分泌相当数量的雄烯二酮，但外周血浆中的雄激素主要来自肾上腺皮质。这些雄烯二酮在外周可以转化为雌酮，雌酮是绝经后雌激素的主要来源。

(6)催乳素：绝经后催乳素的下降与雌激素的下降是平行的。如果绝经后服用的雌激素量少，可以消除潮热等症状，但不会引起催乳素的增加。