输精管缺如

输精管缺如

输精管缺如

输精管缺如是男性生殖系统的先天性畸形，是梗阻性无精子症和男性不育的重要原因。该病早在18世纪中叶就被发现，但由于诊断方法的限制，直到20世纪上半叶，全世界仅报道了25例。此后，随着男性不育诊疗技术的提高，报道的病例不断增多。自1985年以来，国内已有近170例报告病例和治疗研究。然而，这种疾病的原因尚未明确。近10年来，随着对本病病因研究的深入，输精管缺如与囊性纤维化(CF)的关系受到广泛关注。对后者的深入研究，初步揭示了先天性输精管缺如的分子生物学基础。

输精管缺如的病因

(1)疾病的原因

先天性输精管缺如作为男性生殖系统的先天性畸形，一直被怀疑与遗传因素有关。如发现囊性纤维化在一些家族中呈聚集性，临床上发现囊性纤维化与先天性输精管缺如密切相关，为遗传因素的重要作用提供了有力依据。自20世纪80年代末以来，囊性纤维化的临床和分子遗传学研究取得了很大进展。囊性纤维化与先天性输精管缺如关系的分子研究，初步阐明了先天性输精管缺如的遗传基础。

囊性纤维化是一种常见的致死性常染色体隐性遗传病，在白种人中的发病率为1/2000活产儿，致病基因携带者的频率高达1/22。其临床表现为慢性肺部疾病、胰腺外分泌功能不足、汗电解质浓度升高和男性不育。1989年将该病的致病基因定位于7号染色体长臂3区和1区(7q31)，并克隆测序。该基因全长250kb，27个外显子，eDNA为6129bp。编码的蛋白质被称为囊性纤维化转运调节因子(CFTR)，它执行氯离子通道的功能。目前该基因已发现600多种突变和变异，覆盖了整个CFTR基因区域，其中70%的突变F508在白种人中，即外显子10的第1653-l655位碱基对，缺少一个编码肽链第508位苯丙氨酸的密码子。

在囊性纤维化的研究中发现，大多数男性患者是由于先天性输精管缺如而导致不育，这表明该基因的突变与输精管的异常发育密切相关。研究证实，**种先天性输精管缺如是由CFTR基因突变引起的。然而，目前尚不清楚没有典型囊性纤维化症状或看似健康的身体的男性先天性输精管缺失是否与CFTR基因异常有关。1983年，Petit等人首次报道了一例先天性输精管缺如，无典型囊性纤维化症状，伴有7号染色体异常，即inv(7)(p15，q32)，inv(9)(p11，q13)。当时还没有考虑CF基因与囊性纤维化的关系，因为CF基因还没有定位。现在，我们知道CFTR基因位于7q31。在这种情况下，染色体臂的倒位可能会破坏与7号染色体相邻的CFTR基因结构，从而导致先天性输精管缺如的发生。该病例提示2型先天性输精管缺如的发生与CFTR基因异常之间可能存在相关性。其次，随着囊性纤维化临床和分子遗传学研究的深入，越来越显示出囊性纤维化的临床表现是多样化的，且突变基因型与表型密切相关，即不同的突变基因型可能导致不同的临床表现，同一突变基因型在不同个体中也可能有不同的临床表现。许多研究人员对这些CBAVD患者的CFTR基因外显子和外显子及内含子切割位点进行了广泛的突变筛查。结果发现这种CBAVD与CFTR基因突变密切相关。这些患者中至少50% ~ 70%，有时甚至高达86%携带一个CFTR突变基因，其中10%是CFTR基因突变的复杂杂合子，即两条7号染色体各有一个CFTR基因突变。与正常人群中CFTR基因突变携带者仅4%的频率和0.2%的发生率相比，有显著差异。此外，这些CBAVD患者的CFTR基因存在许多新的或罕见的突变，与典型囊性纤维化患者携带的突变类型和频率不同。进一步证实了囊性纤维化的突变基因型与表型的关系，即常见突变引起囊性纤维化的典型症状，而一些相对罕见的突变仅引起CBAVD。综上所述，目前比较一致的观点是，相当一部分没有典型囊性纤维化症状的CBAVD男性是囊性纤维化的独特重组近交系，CBAVD是囊性纤维化基因突变伴随肺部疾病和胰腺功能不全的重要表型。CFTR基因编码区的突变是2型CBAVD最重要的遗传原因之一。

此外，在CUAVD的研究中，研究人员发现单侧输精管缺如且对侧输精管在腹股沟或骨盆水平非医源性闭锁的患者中，CFTR基因的突变率高达89%，与CBAVD相似，但与正常人群有非常显著的差异。这证明了CFTR基因编码区的突变也是这种CUAVD最重要的遗传原因之一。

目前对囊性纤维化基因表达的研究不仅涉及基因编码区，还涉及少数非编码区，如内含子8的poly(T)。在对呼吸上皮CFTR基因表达的研究中，证实了等位基因5T可以影响该基因外显子9的正常剪切，降低转录水平，导致CFTR基因表达不完全，CFTR蛋白水平降低，出现一系列临床症状。因此，目前认为内含子8的5T突变是导致囊性纤维化临床表现多样性的原因之一。为探讨CBAVD与5T突变的关系，有作者根据囊性纤维化基因的突变将结果分为三组：**组为CFTR基因突变的复杂杂合子，约占15%，无5T突变；第二组约占60%，有一个CFTR基因突变，其中60%以上伴有另一个CFTR基因的5T突变；第三组约占25%，未发现其他CFTR基因突变，但5T突变携带者频率约为25%，甚至出现5T纯合子。因此，当两个CFTR基因都发生突变时，CBAVD的发生可能只与前者有关，而与5T突变无关。之后两组5T突变的携带频率明显高于正常人群的5%，表现出非常显著的差异，提示CFTR基因内含子8存在5T突变可能是先天性输精管缺如的另一个遗传原因，CFTR基因编码区的一个突变加上另一个CFTR基因非编码区的一个T突变可能是先天性输精管缺如最常见的原因。

对CBAVD男性CFTR基因转录水平的研究也表明，当CFTR基因突变和T突变的杂合子形成时，转录本仅为正常的6% ~ 16%，而5T突变的纯合子转录本仅为正常的24%。这进一步为5T突变在先天性输精管缺如发生中的重要作用提供了理论依据，并在一定程度上揭示了囊性纤维化作为一种常染色体隐性遗传，在仅有一个基因编码区突变的情况下，也是先天性输精管缺如的原因。此外，该基因的转录具有一定的组织特异性，例如呼吸上皮的转录水平高于附睾上皮，这可能是CFTR基因突变的先天性输精管缺如患者没有其他临床表现的原因之一。单纯性先天性输精管缺如有相当一部分是CFTR基因突变的结果，是囊性纤维化的一种特殊表型。而在其他CBAVD和CUAVD患者中未发现CFTR基因突变，这可能是由于以下原因：CFTR基因较大，目前的聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)技术很难检测到所有突变；到目前为止，只有CFTR基因的外显子、剪切位点和少数内含子发生了突变，但不能排除启动子区或其他调控位点存在突变，后者是可能的；当某些家族中的父亲、孩子、同胞携带相同突变时，只有其中一人有CBAVD，说明先天性输精管缺如过程中除CFTR基因异常外，可能还有其他遗传因素和环境因素。在先天性输精管缺如合并其他泌尿系统畸形(如肾脏畸形)且一侧输精管基本正常的CUAVD患者中，未发现CFTR基因突变，提示这种先天性输精管缺如与CFTR基因无关，这也支持了其他病因的作用。

鉴于目前对先天性输精管的分子遗传学研究仍局限于基因编码和少数非编码区，应逐步将筛选范围扩大到基因启动子区和CFTR基因以外的其他调控区，从而更全面地揭示先天性输精管的分子遗传学基础。

(2)发病机理

先天性输精管缺如可分为：

1.双侧输精管缺如(CBAVD)可伴有附睾和精囊缺如，很少伴有双侧肾脏畸形或缺如，因为双侧中肾管均不发育或发育不全。

2.单侧输精管缺如(CUAVD)是由于单侧肾中管发育不全或发育不全，常伴有同侧输尿管芽发育不全，导致同侧肾脏、输尿管、输精管和附睾导管缺如。

3.输精管部分缺如可分为阴囊输精管缺如和盆腔输精管缺如，可能是中肾管在其演变为输精管过程中突然中止所致。其他输精管畸形包括一段纤维索状的输精管，管腔被堵塞。中肾导管的分支发育成重复的输精管。在大多数报道的重复输精管病例中，重复侧有两个睾丸，每个输精管与一个睾丸相连。另外，输精管可以偏离精索，它在其他地方开口。1978年，Kaplan报道了8例输精管异位患者，其中6例合并其他泌尿生殖系统畸形，3例合并先天性肛门闭锁。因为睾丸由生殖嵴发育而来，输精管变形时，睾丸一般不会出现异常。根据临床表现和与囊性纤维化的关系，先天性输精管缺如可分为两类：**类肯定与囊性纤维化有关，多数患者治疗时伴有慢性肺部疾病和胰腺功能不全。检查时可发现典型的囊性纤维化症状如汗液中电解质浓度升高；第二种病因不明，临床上多诊断为不孕，但体检时未发现其他异常。

输精管缺失的症状

双侧输精管通常用于治疗婚后不孕。患者健康，性生活正常，能射精。阴囊精索触诊不能到达输精管。单侧输精管缺如，因对侧睾丸输精管正常，可能不影响正常生育，故不必治疗。重复输精管畸形无临床症状，性生活正常，多见于阴囊探查。

1.不孕症病史。

2.体检发现双侧或单侧阴囊摸不到输精管，附睾头增大，体尾缺失。

3.部分失神有时是在手术中偶然发现的。

输精管缺如检查

CBVAD患者精液量少，pH值低，无精子症，精浆糖缺乏或含量低(0.87g/ml或13 m  ol/l射精)。

1.睾丸组织检查显示曲细精管能产生精子，附睾头穿刺液中有活精子。

2.影像学检查，如b超、CT、MRI，部分病例有精囊缺失或发育不良；肾脏畸形、发育不良、一肾缺失等。

输精管缺如的并发症

单侧输精管缺如可伴同侧肾脏缺如，常伴精囊和部分附睾缺如，但输精管缺如不伴睾丸缺如。这是因为睾丸来自原始性腺，而附睾、输精管、精囊和射精管来自中肾管。

输精管缺如的西医治疗

(1)治疗

研究表明，先天性输精管缺如的主要遗传原因CFTR基因突变不影响精子功能和人工授精成功率。然而，这种疾病的治疗仍然相当困难。在过去，人工授精可以通过刺穿人工助孕来进行。1955年，汉利首次用羊膜做了一个蓄水池，并使病人的妻子怀孕。后来又有学者在动物实验中用静脉、睾丸鞘膜、硅橡胶等制作储液器，但未能普及。Cruz(1980)报道25例中有4例妊娠和1例自然流产。Kelaml(1982)报道23例中，2例妊娠，1例自然流产。Silber等人(1985)报道了24例，但没有一例怀孕。实践证明，实践成功率太低，无法在临床推广。近年来，Tournaye等人推荐显微附睾精子抽吸术(MESA)结合胞质内单精子注射(ICSI)可以有效提高生育力。针对囊性纤维化，主要是对症治疗，使用抗生素和食疗，以利于食物消化吸收。

(2)预后

目前先天性输精管缺如本身无法治疗。然而，随着辅助生殖技术(ART)的发展，患者生育孩子已经成为可能。